Pada November 30, 2016 telah diumumkan bahawa Mnuchin akan dicalonkan sebagai Setiausaha Perbendaharaan dalam pentadbiran Presiden terpilih, Donald Trump.[6]

Pada 13 Februari 2017, Mnuchin telah disahkan dengan undi 53-47 di Senat Amerika Syarikat.[7] Beliau mengangkat sumpah oleh Naib Presiden Mike Pence pada hari yang sama.